Необратимое гелеобразование РНК-связывающих белков ведёт к нейродегенеративным заболеваниям

63

Гелеобразование РНК-связывающих белков ведёт к нейродегенеративным заболеваниям

Ученые из Кембриджского университета выявили новое свойство эссенциальных белков, которые в силу каких-то причин приобретают неправильную форму, что ведёт к серьёзным заболеваниям.

Общая характеристика нейродегенеративных заболеваний — таких, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона — это накопление белков, свёрнутых в неправильную конфигурацию, что в конечном итоге вызывает необратимые повреждения в мозгу. Например, при болезни Альцгеймера происходит накопление бета-амилоидных бляшек и тау-клубков.

При заболевании двигательных нейронов (например, боковой амиотрофический склероз или лобно-височная деменция) увеличивается содержание деформированных молекул белка FUS и некоторых других РНК-связывающих белков. Такие деформированные белки образуют скопления, которые отличаются от обычных белковых агрегатов, наблюдаемых при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Причины такой агрегации белков были неясны до настоящего времени.

FUS — это РНК-связывающий белок, выполняющий ряд важных функций в регулировании транскрипции РНК (первый шаг в экспрессии ДНК) и при сплайсинге в клеточном ядре. FUS также играет определённую роль в цитоплазме клеток, участвующих в регулировании биосинтеза белка.

В исследовании, опубликованном 29 октября в журнале Neuron, ученые Кембриджского университета исследовали физические свойства моделирования обратимых фазовых переходов белковой молекулы FUS в ходе смены конформаций. Происходит переход из полностью растворимых мономеров виде отдельных локализованных скоплений типа капелек жидкости в желеобразную структуру. В ходе этих изменений белковые скопления захватывают и высвобождают молекулы РНК и других белков. Этот процесс позволяет создавать участки высокой концентрации нуклеиновых кислот в небольших областях, не требуя ограничивающей мембраны, что способствует регуляции жизненно важных клеточных процессов.

FUS белки неправильной структуры (из-за мутаций) конденсируются в чрезвычайно вязкие гели, которые уже не в состоянии вернуться в растворимое состояние. В результате, такие загустевшие белки служат ловушкой для других важных белков, препятствуя выполнению их обычных функций. В частности, они мешают синтезу новых белков в аксонах нервных клеток.

Новое исследование показывает, что способность некоторых белков самопроизвольно собираться в капли жидкости и образовывать желеобразные структуры является полезным свойством, позволяющим клетке временно сосредоточить аппарат синтеза белка в ограниченном пространстве, выполнить основные задачи по синтезу, а затем вернуться в первоначальное состояние. Это, вероятно, быстрее и требует меньше энергии, чем делать то же самое внутри внутриклеточных мембранных везикул, но это же свойство служит причиной образования необратимых гелеобразных структур, что приводит к болезни.

Профессор Джордж Хислоп Санкт говорит: «Мы показали, что определенная группа белков может регулировать жизненно важные клеточные процессы, при этом они претерпевают переходы между различными состояниями. Но переход из жидкости в гель может стать необратимым, и это вызывает заболевание. Мы связываем такие нарушения с генными мутациями»

По материалам Кембриджский университет, Psy Post